诺奖成果揭秘：绿藻追光技术如何改变大脑神经科学研究

北京时间10月5日17时30分，瑞典卡罗林斯卡医学院揭晓了2026年诺贝尔生理学或医学奖。该奖项授予卡尔·戴塞罗思、彼得·黑格曼和格奥尔格·内格尔三位科学家，以肯定他们在光控离子通道及光遗传学领域所取得的发现。借助光遗传学方法，人们能够认识活体大脑中神经细胞如何影响记忆、情感和行为。黑格曼与内格尔此前在一种单细胞藻类里找到了一种特殊的蛋白质——通道视紫红质，而戴塞罗思则将该蛋白质改造成了可对神经细胞进行光控的开关。这三位获奖者的工作为神经科学开辟了一个新时代。

试想一下，有朝一日科学家在一只自由活动的小鼠头上接一根极细的光纤，蓝光一闪，某群神经元便开始放电；换成另一种光，另一群神经元则安静下来。更关键的是，利用这些光，科学家甚至能令小鼠醒来、转身、寻找奖励，从而改变其原有行为。听上去像科幻电影，但这正是光遗传学。这项技术最重大的意义在于，它首次为神经科学家提供了一种足够精确的工具，使他们能够在神经元活动与动物行为之间真正探究因果关系。

神经科学领域存在一个已困扰人们上百年的难题：当大脑中某群神经元活动时，某种行为恰好也发生了。那么，究竟是这些神经元引发了这种行为，还是它们仅仅碰巧同步活动？观察到相关性并不等于找到了因果关系。光遗传学真正改变的正是这一点。在人类研究大脑的历程中，我们最缺少的其实并非一张越来越精细的地图，而是一个足够精确的开关。我们早就学会将电极插入脑组织、通电，使附近的神经元兴奋。这种方法速度够快，却有一个很大的弊端：电流并不认识细胞。一个脑区内，兴奋性神经元、抑制性神经元以及功能迥异的神经细胞混杂在一起。电极一刺激，周围谁离得近，谁就可能被波及。药物可以更有选择性地作用于某些受体和神经递质，但速度往往跟不上神经元。一个动作电位只有毫秒级，药物的作用却可能持续数分钟甚至数小时。因此，神经科学始终缺少一种工具：既能指定“控制谁”，又能精确决定“何时控制”。

早在1979年，弗朗西斯·克里克就已意识到这个问题。他提出，若要真正理解大脑，神经科学家必须找到一种办法，能够只开启或关闭某一种神经元，同时尽量不影响周围其他细胞。到了1999年，克里克把这个想法表达得更为大胆：理想的控制信号，或许就是光。如果分子生物学家能让某一类神经元专门对光产生反应，我们或许就能迅速开启或关闭它们。他自己也承认，这个想法在当时听来颇有些异想天开。但有趣的是，当克里克提出这个梦想时，解决问题所需的零件其实早已在自然界中存在了数十亿年。

1971年，德国科学家迪特尔·奥斯特黑尔特和瓦尔特·斯托克纽斯在研究一种生活在高盐环境中的微生物时，注意到其细胞膜上有一片非常醒目的紫色区域。他们最终发现，这片“紫膜”中几乎塞满了一种与视黄醛结合的膜蛋白，后来被称为细菌视紫红质。光照到这种蛋白上后，它能够推动质子跨过细胞膜，将光能转化为跨膜的电化学势。这件事对微生物固然重要，但看起来与神经科学似乎毫无关联。盐湖里的古菌当然不知道什么叫记忆、焦虑和抑郁。演化也从未打算替人类神经科学家提前设计一种实验工具。它只是为了生存，造出了一个能把光转变成离子跨膜运动的分子机器。而神经元所做之事，恰恰也离不开离子在细胞膜两侧的流动。当足够多的正离子进入神经元，膜电位发生变化，动作电位就可能被触发。于是，两条原本毫不相干的科学道路，在几十年后渐渐靠近。

真正让事情发生转折的，是一种看上去更加不起眼的单细胞绿藻——莱茵衣藻。衣藻需要进行光合作用，但它并非简单地追求“光越强越好”。它必须判断光从哪里来，然后摆动鞭毛，游到最适合自己的光照位置。德国科学家彼得·黑格曼长期研究的正是衣藻这种迅速的趋光反应。经过多年追踪，黑格曼与格奥尔格·内格尔等人终于抓住了其中的关键分子。2002年，他们报道了通道视紫红质1；2003年，又证明通道视紫红质2，即后来大名鼎鼎的ChR2，是一种可被光直接打开的阳离子通道。ChR2自身既是光感受器，又是离子通道。蓝光一照，通道直接打开，阳离子随即流过细胞膜。对神经科学家而言，这简直像是在自然界的工具箱里，突然翻到了一件量身定做的零件。

2004年8月4日凌晨，斯坦福大学的实验室里，年轻的爱德华·博伊登还坐在显微镜前。培养皿中的哺乳动物神经元已被导入来自绿藻的ChR2基因。博伊登用电极记录其中一个神经元，然后打开蓝光。几乎就在蓝光亮起的同时，神经元的膜电位发生变化，并产生了动作电位。这套系统几乎第一次尝试就奏效了。于是，神经科学界那个令人头疼的难题瞬间有了答案：一个基因，一种膜蛋白，一束蓝光。光来了，ChR2打开；正离子进入；神经元去极化；动作电位产生。2005年，博伊登、张锋、班贝格、内格尔和戴塞罗思在《自然·神经科学》发表了这项工作，实现了对哺乳动物神经元放电的毫秒级控制。此后，戴瑟罗斯团队和其他研究者继续建立了细胞特异性的基因表达系统，开发光纤和植入设备，同时又将能够抑制神经元活动的卤视紫红质等工具加入进来。从此，神经元终于既可以被光“打开”，也可以被光“关闭”。

为什么光遗传学被视为神经科学的一场革命？因为它改变了科学家提问的方式。过去，如果发现某群神经元在小鼠害怕、醒来或寻找奖励时变得活跃，我们最多只能说：这些神经元可能与这种行为有关。但有了光遗传学，科学家可以只让这一类神经元表达光敏蛋白，再用光将它们打开或关闭。于是，实验逻辑发生了变化：它活动的时候，行为发生；我主动打开它，行为出现；我把它关闭，行为又发生改变。这与单纯“看到哪里亮了”所能提供的证据力度完全不同。而这种能力，很快带来了一系列过去难以完成的突破。2007年，研究人员用光激活下丘脑中参与觉醒的神经元，确实能把睡着的小鼠唤醒。2012年，利根川进和戴瑟罗斯等人又利用光遗传学，重新激活形成恐惧记忆时活跃的神经元，让小鼠在没有危险的环境中再次表现出恐惧，由此直接触碰到了“记忆印迹”这个过去十分抽象的问题。此后，科学家又借助这项技术，逐渐找到了参与疼痛、社交、口渴、进食、奖励、注意力、昼夜节律，甚至发热等不同功能的神经环路。

随着研究不断深入，光遗传学的影响也开始走出实验室。在视网膜色素变性的临床研究中，研究人员把光敏蛋白导入患者视网膜，再配合特殊眼镜，使一名原本失明的患者重新获得了部分视觉，能够辨认并抓取桌面上的物体。所以，光遗传学真正带给神经科学的，不只是一个新的“开关”。它让科学家能够在复杂的大脑中指定一类神经元，精确改变它们的活动，再直接观察行为和功能究竟会发生怎样的变化。

讲到这里，还有一个绕不开的问题：光遗传学到底是谁发明的？2026年诺贝尔生理学或医学奖给出了一个阶段性的答案。卡尔·戴塞罗思、彼得·黑格曼和格奥尔格·内格尔因为“关于光门控离子通道和光遗传学的发现”，共同获得了今年的诺贝尔奖。但在他们之前，奥斯特黑尔特和斯托克纽斯从盐生微生物的紫膜中发现了微生物视紫红质，揭示了生命怎样把光转变成跨膜离子运动。弗朗西斯·克里克则早早提出了那个近乎科幻的梦想。而在另一条探索道路上，米森伯克率先证明，遗传学可以决定“控制谁”，而光可以决定“什么时候控制”。班贝格参与了通道视紫红质的重要研究。博伊登、张锋等人又参与了把ChR2真正变成哺乳动物神经科学工具的关键过程。因此，光